近日，上海交大宣布該校教授張萬斌領(lǐng)銜的科研團隊使用常規(guī)化學合成方法首次實現(xiàn)了抗瘧藥物青蒿素的高效人工半合成，使青蒿素可以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。這也是全球第一例用常規(guī)化學方法實現(xiàn)青蒿素的高效人工半合成。

　　早在2012年1月，德國一個研究小組宣布推出一種從“廢料”中取材合成抗瘧藥物青蒿素的方法。從植物中提取青蒿素時，通常會產(chǎn)生大量含有青蒿酸的廢料，而青蒿酸與青蒿素在分子結(jié)構(gòu)上較為接近。研究人員在實驗室中利用光反應器能由青蒿酸快速合成青蒿素。

用于提取青蒿素的黃花蒿

　　上海交大的創(chuàng)新之處在于，研究人員找到一種特定催化劑，將青蒿酸還原后所得到的二氫青蒿酸經(jīng)過一個無須光照的常規(guī)合成途徑，可方便高效地得到過氧化二氫青蒿酸。然后，經(jīng)氧化重排可高收率地得到青蒿素。該方法合成路線短，收率接近60%，合成效率高。

　　專家點評：

　　廣州中醫(yī)藥大學教授曾慶平：

　　青蒿素是從中草藥黃花蒿（習慣稱青蒿）中提取的一種具有抗瘧功效的倍半萜內(nèi)酯過氧化物，其高生物利用度水溶性化學衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚及其復方已被列入世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《基本藥品目錄》。我國云貴川地區(qū)盛產(chǎn)野生青蒿，近年來又興起了大面積青蒿人工種植的熱潮。

　　青蒿分布地域非常狹窄，青蒿素含量普遍偏低，中國以外的國家或地區(qū)分布的野生青蒿因青蒿素產(chǎn)量太低而沒有商業(yè)開發(fā)價值，無法滿足全球抗瘧藥市場的采購需求，導致非洲廣大瘧區(qū)的大量瘧疾病人沒有充足的抗瘧藥供應。

　　如果把天然青蒿合成青蒿素的過程比喻為“母雞孵蛋（生小雞）”，那么采用化學方法半合成青蒿素就相當于把“蛋”從“母雞”肚子底下拿出來放入人工孵箱里“孵化”出“小雞”。有人會問：為什么不直接搞人造“雞”呢？也就是為什么不直接合成青蒿素呢？

　　其實，早在上世紀80年代初期，中國科學院上海有機化學研究所的周維善小組就在實驗室完成了青蒿素的全化學合成，但因為化學合成的成本太高，上生產(chǎn)線很不劃算。還有就是化學合成周期長，而且工藝復雜，尤其是引入過氧基團的光氧化或化學氧化的產(chǎn)率不理想。因此，這樣的成本太高了。

　　從經(jīng)濟效益上考慮，還是離不開“雞下蛋”和“蛋孵雞”兩個階段，作為“蛋”的青蒿素前體（如青蒿酸）只能靠作為“雞”的青蒿下出來。不過，國外有人早就想到了搞人造“蛋”的點子，就是利用基因工程的方法在微生物體內(nèi)合成青蒿酸。他們把青蒿素合成基因逐一導入大腸桿菌或酵母細胞中，然后利用發(fā)酵罐培養(yǎng)菌體就能大量生產(chǎn)青蒿酸。

　　以美國伯克利加州大學Keasling小組多年的研究成果為基礎(chǔ)，AmyrisBiotechnologies公司不僅用遺傳修飾的大腸桿菌及酵母生產(chǎn)出青蒿酸，而且以化學催化法將青蒿酸轉(zhuǎn)化成青蒿素，目前正在緊鑼密鼓地加快由微生物來源的青蒿酸化學半合成青蒿素的產(chǎn)業(yè)化進程。

　　無論是德國馬普研究所Seeberger團隊還是我國上海交大張萬斌團隊，他們的研究工作所解決的都只是“蛋”的“孵化”問題，也就是如何將青蒿酸高效率地轉(zhuǎn)變成青蒿素，并不涉及“蛋”的來源。至于究竟是采用天然“蛋”還是人造“蛋”，歸根結(jié)底還是成本說了算。前者是直接從大田種植的青蒿植株體內(nèi)提取青蒿酸，后者是從發(fā)酵罐培養(yǎng)的基因工程微生物中分離青蒿酸。

　　大家知道，從青蒿中提取青蒿素時，青蒿酸實際上是無用的“廢料”。若能將廢物利用并變廢為寶，則無形中降低了青蒿素的生產(chǎn)成本。從這個意義上來說，上海交大利用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新技術(shù)將青蒿酸轉(zhuǎn)化成青蒿素應該具有很強的市場競爭力，這一單純的化學催化步驟當然可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。

　　青蒿中存在高雙氫青蒿酸與高青蒿素的“雙高”品系（雙氫青蒿酸化學型）和高青蒿酸與低青蒿素的“一高一低”品系（青蒿酸化學型）。在收獲期，無論何種青蒿化學型，青蒿葉片中的雙氫青蒿酸含量都比青蒿素含量高15~20倍。由此可見，利用青蒿酸或雙氫青蒿酸的化學轉(zhuǎn)化反應生產(chǎn)青蒿素大有潛力可挖。

　　如果我國的生產(chǎn)企業(yè)利用青蒿素提取后剩下的“下腳料”生產(chǎn)青蒿素，那么因為成本較低可能具有較強的市場競爭優(yōu)勢。但是，若準備以微生物生產(chǎn)的青蒿酸作為原料合成青蒿素，則恐怕會遭遇國外的重重專利壁壘，因為他們幾乎已將全部青蒿素合成有關(guān)的基因都申請了專利保護。

　　可能還有人會問：為什么不能讓微生物全合成青蒿素呢？這正是困惑全世界科學家的最大難題，因為青蒿素生物合成需要青蒿“腺狀毛囊”（glandular trichome）提供特有的油相疏水環(huán)境，并且需要單線態(tài)氧的催化，而現(xiàn)有的任何一種微生物都無法模擬這樣獨特的生化微環(huán)境。

　　因此，到目前為止，國內(nèi)外人工合成青蒿素的方法仍然是生物與化學相結(jié)合的半合成法，即所謂“兩步法”，而要實現(xiàn)青蒿素的“一步法”全生物合成或全化學合成，并完全實現(xiàn)工廠化生產(chǎn)，估計還有很長的路要走。